27 апреля (7 мая) 1682 года после 6 лет правления скончался болезненный царь Фёдор III Алексеевич. Встал вопрос, кому наследовать престол: старшему 15-летнему болезненному Ивану согласно обычаю или совсем малолетнему Петру . Заручившись поддержкой патриарха Иоакима , Нарышкины и их сторонники 27 апреля (7 мая) 1682 года возвели на престол Петра . Фактически к власти пришёл клан Нарышкиных и вызванный из ссылки Артамон Матвеев , объявленный «великим опекуном». Сторонникам Ивана Алексеевича было затруднительно поддерживать их претендента, который не мог полноценно царствовать из-за крайне слабого здоровья, которым отличались все дети мужского пола царя Алексея Михайловича от Марии Милославской. Организаторы фактического дворцового переворота объявили версию о собственноручной передаче «скипетра» умирающим Фёдором Алексеевичем его младшему брату Петру , но реальных достоверных свидетельств тому предъявлено не было.
Милославские, родственники царевича Ивана и царевны Софьи по их матери, законно усмотрели в провозглашении Петра царём нарушение существовавшего порядка престолонаследия и ущемление интересов царевича Ивана и его близких родственников из Милославских. Стрельцы, которых в Москве было более 20 тысяч, также проявили недовольство тайным дворцовым переворотом Нарышкиных и нарушением порядка передачи царского трона по старшинству и 15 (25 мая) 1682 года выступили открыто: с криками, что Нарышкины задушили царевича Ивана, массово двинулись к Кремлю. Наталья Кирилловна , надеясь успокоить бунтовщиков, вместе с патриархом и боярами вывела царевича Ивана и его младшего брата Петра на Красное крыльцо. Однако восстание на этом не закончилось. В его первые часы были убиты бояре Артамон Матвеев и Михаил Долгоруков , потом и другие сторонники царицы Натальи , в том числе два её брата Нарышкины.
26 мая выборные от стрелецких полков явились во дворец и потребовали, чтобы старший Иван признавался первым царём, а младший Пётр — вторым. Опасаясь повторения погрома, бояре согласились, и патриарх Иоаким тотчас же совершил в Успенском соборе торжественный молебен о здравии двух наречённых царей, а 25 июня венчал их на царство.

Софья правила, опираясь на своего фаворита Василия Голицына . У де ла Нёвилля и Куракина приведены позднейшие слухи о том, что между Софьей и Голицыным существовала плотская связь. Однако свидетельства времени её правления не подтверждают этого.
В июле 1682 года, по настоянию патриарха Иоакима были сожжены главные старообрядцы России: протопоп Аввакум , Епифаний и др. Возмущённые жестокой расправой, раскольники воспользовались восстанием стрельцов в Москве и выдвинули требование, чтобы церковь вернулась к «старой вере». Сторонники старообрядцев двинулись к Кремлю, чтобы покончить с духовенством. Уладить конфликт взялась царевна Софья. Она пригласила зачинщиков восстания в Грановитую палату вместе со стрельцами для обсуждений «прения о вере», где Никита Пустосвят выступал главным оратором. Сама царица заняла царский трон, приступив к обсуждению. Софье удалось так повернуть ход событий, что старообрядцы показали себя бунтовщиками и врагами государства. Различными хитростями Софья удерживала участников спора до позднего вечера. Жители, ожидавшие результатов, разошлись по домам, а зачинщики, оставшись без поддержки, были схвачены и впоследствии казнены.
Бояре после этого полностью стали доверять царевне. Она хитроумным способом вывезла царскую семью в Троице-Сергиев монастырь и спрятала её за мощными стенами. Назначенный ею главнокомандующим князь Василий Голицын и думный дьяк Фёдор Шакловитый стали собирать в спешном порядке армию. За небольшое время им удалось собрать сто тысяч человек, против двадцати пяти тысяч стрельцов. Софье удалось по ложному доносу выманить из Москвы князя Ивана Андреевича Хованского с сыном Андреем , лишив тем самым стрельцов руководства. Софья произносила пламенные речи, подкупала и уговаривала стрельцов отказаться от требований, представляющих опасность для власти, и в конце концов этого добилась. В ноябре 1682 года царская семья со своим двором вернулась в Кремль, а в январе 1683 года в данном бунте была поставлена точка. Проницательный ум, ораторские способности и хитрость помогли Софье прекратить недовольства посредством переговоров, и это поставило её в один ряд с выдающимися политиками того времени, удалось заручиться поддержкой боярства.
В 1682 году подтвердила Кардисский договор со Швецией от 1661 года, лишивший Россию всей Лифляндии, Ингрии и Карелии.
Выполняя решения Московского собора 1681—1682 годов, состоявшегося ещё при царе Фёдоре Алексеевиче (о предании раскольников гражданскому суду), Софья резко усилила официальные гонения на старообрядцев. В Великий пост 1685 года под давлением патриарха Иоакима были приняты знаменитые 12 статей против старообрядцев, в результате чего тысячи человек подверглись смерти, изгнанию и пыткам.
Вольтер говорил о царевне Софье: «Она имела много ума, сочиняла стихи, писала и говорила хорошо, с приятной наружностью соединяла множество талантов; они были омрачены только её честолюбием».
В 1683 году не решила спорных вопросов с Речью Посполитой, несмотря на 39 съездов так называемой Андрусовской комиссии, и занималась планом войны с Крымом. В 1684 году подчинила киевскую митрополию не русского владения московскому патриарху и даровала "Привилегию" московской Славяно-Греко-Латинской академии. Запретила под страхом смерти повышение цен на вино, указала не вывозить лес, сало и мясо в Швецию.
При Софье был заключён выгодный для России «Вечный мир» с Польшей, оставивший за Россией Киев, Смоленск, Чернигов и земли до Новгород-Северска. Заключила реалистичный Нерчинский договор с Китаем (первый русско-китайский договор, действовал до 1858 года). В 1687 и 1689 годах под руководством Василия Голицына были предприняты походы против крымских татар, но они не принесли большой выгоды, хотя и укрепили авторитет России в глазах союзников по Священной лиге. 21 июля 1687 года в Париж прибыло русское посольство, посланное регентшей к Людовику XIV с предложением присоединиться к Священной лиге против турецкого султана, — на тот момент французского союзника. В 1688 году обвинена в умышлении с Шакловитым убить царя Петра I.
Царевна мечтала получить для рода Милославских своего наследника престола, женив брата Ивана Алексеевича на Прасковье Фёдоровне Салтыковой , но в семье рождались только девочки. Сама Софья венчаться на престол не планировала, т.к. считала это опасным и недопустимым. Приближенный царевны Фёдор Шакловитый делал всё для укрепления её власти. В мае 1682 года он стал автором поддельного акта о "всенародном и единогласном" избрании Софьи Алексеевны правительницей России. Посредством этого акта Софья имела власть наравне с Иваном и Петром .

В ночь с 7 на 8 августа 1689 года за срочное прибытие к царским покоям каждому стрельцу выдавали по одному рублю, но ничего не произошло и все разошлись по домам. Несколько стрельцов прибыли в Преображенское и донесли царю, что стрельцы встали на сторону Софьи и о готовящемся покушении на него. Пётр был очень напуган и верхом, в сопровождении лишь нескольких телохранителей, тут же ускакал в Троице-Сергиев монастырь. Утром следующего дня туда же отправились царица Наталья и царица Евдокия в сопровождении всего потешного войска, которое к тому времени составляло внушительную военную силу, способную выдержать длительную осаду в троицких стенах.
В Москве известие о ночном бегстве царя из Преображенского произвело потрясающее впечатление: все понимали, что начиналась междоусобица единокровных сестры и брата, грозившая скорым большим кровопролитием. Софья упросила патриарха Иоакима поехать в Троицу, чтобы склонить Петра к переговорам, но в Москву патриарх не возвратился и сам объявил Петра полноправным самодержцем.
27 августа из Троицы пришёл царский указ, подписанный Петром , с требованием всем стрелецким полковникам явиться в распоряжение царя Петра в сопровождении стрелецких выборных, по 10 человек от каждого полка, за неисполнение — смертная казнь. Софья, со своей стороны, запретила стрельцам покидать Москву, также под страхом смерти.
Некоторые стрелецкие начальники и рядовые стали уходить к Троице. Софья чувствовала, что время работает против неё, и решила лично договориться с единокровным младшим братом, для чего выехала в Троицу в сопровождении небольшой охраны, но в селе Воздвиженском была задержана стрелецким нарядом, а посланные ей навстречу стольник И. Бутурлин, а затем боярин князь Троекуров объявили ей, что царь её не примет, а если она попытается продолжать свой путь в Троицу, к ней будет применена сила. Софья возвратилась в Москву ни с чем.
Об этой неудаче Софьи стало широко известно, и бегство бояр, приказных чиновников и стрельцов из Москвы увеличилось. В Троице их благожелательно встречал князь Борис Голицын — бывший дядька царя, на это время ставший главным советником Петра и распорядителем в его ставке. Вновь прибывшим высокопоставленным сановникам и стрелецким начальникам он самолично подносил чарку и от имени царя благодарил за верную службу. Рядовым стрельцам тоже раздавали водку и наградные.
Пётр в Троице вёл образцовую жизнь Московского царя: присутствовал на всех богослужениях, оставшееся время проводил в советах с членами боярской думы и в беседах с церковными иерархами, отдыхал только в кругу семьи, носил русское платье, немцев не принимал, что разительно отличалось от образа жизни, который он вёл в Преображенском и который неодобрительно воспринимался бо́льшей частью всех слоёв русского общества — шумные и скандальные застолья и забавы, занятия с потешными, в которых он нередко выступал в роли младшего офицера, а то и рядового, частые посещения Кукуя (Немецкой слободы), а в особенности то, что царь с немцами держался как с равными себе, в то время как даже самые знатные и сановные русские, обращаясь к нему, согласно этикету, должны были называть себя его рабами и холопами.
Между тем власть Софьи неуклонно сыпалась: в начале сентября в Троицу ушла наёмная иноземная пехота во главе с генералом П. Гордоном — наиболее боеспособная часть русского войска. Там она присягнула царю, лично вышедшему навстречу. Фаворит и высший сановник правительства Софьи,«царственные большие печати и государственных великих посольских дел оберегатель», князь Василий Голицын самоустранился от политической борьбы против царя Петра и своего двоюродного брата князя Бориса Голицына и уехал в своё подмосковное имение Медведково. Активно поддерживал правительницу только начальник стрелецкого приказа Фёдор Шакловитый , всеми средствами старавшийся удержать своих стрельцов в Москве.
От царя пришёл новый указ — схватить (арестовать) Шакловитого и доставить в Троицу в железах (в цепях) для сыска (следствия) по делу о покушении на царя, а все, кто поддержит Шакловитого , разделят его судьбу. Остававшиеся в Москве стрельцы потребовали от Софьи выдачи Шакловитого . Она сначала отказывалась, но была вынуждена уступить. Шакловитый был отвезён в Троицу, под пыткой дал признание и был обезглавлен. Одним из последних явился в Троицу князь Василий Голицын с сыном, где он не был допущен к царю, и сослан с семьёй в Пинегу (Архангельская область).